呼吸道感染“車輪戰”來襲，該如何應對這場傳染病“戰疫”？
春日伊始，身邊咳個不停的人又多了。
去年以來，各類呼吸道傳染病頗有你方唱罷我登場的態勢，人們飽受感冒咳嗽的困擾。開春至今，隨著流感和支原體的偃旗息鼓，另一種多年沒什么存在感的呼吸道疾病被人們重新提起——百日咳。
據國家疾控局官網定期發布的“全國法定傳染病疫情概況”，2024年1月1日-2月29日，全國報告百日咳32380例，是2023年同期（1421例）的近23倍。此外，2024年這兩個月的3萬余百日咳病例中，還出現了13例死亡。
不尋常的跡象引起了疾控部門的警惕。在最近的一次大會上，國家疾控局副局長，中國疾控中心主任沈洪兵指出，“當前我國的百日咳防控應當引起重視?！?/p>
百日咳作為一種古老的傳染病，在相應的疫苗出現并以免疫規劃的形式大規模使用以后，便進入了低流行狀態。但是隨著時間推移和疫苗保護效力的消退，百日咳的流行和傳播方式發生了變化，癥狀不明顯的成人和青少年成為了傳染嬰幼兒的主體。
并且，即便在百白破疫苗仍維持高接種率的前提下，百日咳依舊出現了卷土重來的趨勢。學界認為，這種現象被稱為“百日咳再現（pertussis resurgence）”。
百日咳雖然是可防可治的疾病，但是“百日咳再現”背后仍有著令人擔憂的公共衛生危機。對于脆弱的嬰幼兒來說，百日咳仍有著不小的殺傷力，讓百白破疫苗接種前的嬰幼兒處于百日咳高流行環境中，風險巨大。
《健聞咨詢》了解到，考慮到“百日咳再現”的風險，目前疾控部門已經在考慮調整免疫規劃方案，提前百白破疫苗的接種時間，但究竟如何安排還有待研究。
百日咳正在變得更易被發現
最近，兒科大夫們注意到，臨床上出現的百日咳患兒越來越多了。這似乎昭示著，百日咳發病率的上升趨勢，已經發展到臨床醫生有切身感知的地步了。
元旦前后，卓正醫療（上海）兒科醫生高崢發現，前來就診的患兒時不時就能被確診為百日咳，“前段時間，我們有時會遇到具有百日咳臨床特征的患兒，而在進行病原學靶向測序等檢查驗證后，發現確認是‘百日咳’還是會把我們嚇一跳。因為結合臨床病史，前來就診的這個孩子，此時很可能已經成了一個傳染源。”
某一線城市兒童醫院感染科主任姚庭也感受到，從去年以來，百日咳患兒的數量明顯增多，周邊地級市也是如此。就診的患者中，年齡偏大的患兒癥狀有時并不典型；小嬰兒的咳嗽則更嚴重，尤其夜間痙咳，“幾乎咳得憋過氣去”。
姚庭告訴《健聞咨詢》，目前自己所在城市對百日咳有具體防控要求，比如確診病例所在醫院如果不具備收治條件，則需要轉到有收治條件的醫院治療。如患者病情允許且具有居家隔離的條件，則可以返回家中繼續治療；隔離時間需要達到自發病之日起40日，或發作性咳嗽出現后30日，以防止百日咳的傳播。
早在2023年12月，北方城市某三級醫院的兒科主任張霜覺察到了百日咳發病率上升的微妙變化。為此，她向醫院檢驗科申請，希望可以開展百日咳抗體快檢，用來輔助臨床確診百日咳患者。
2024年3月份，這項檢測在醫院全面開展，不過至今尚未發現一例百日咳患者。張霜認為，為了公共衛生的需求，發現百日咳正在變得越來越重要，所以推動百日咳快檢在醫院落地，仍然是有必要的。
從大夫們的描述中，似乎可以找到一個共性特征?；诳焖佟⒈憬?、敏感性高的檢測手段，醫生們能夠更快、更好地發現百日咳患者。
這也是一些疾控人士的共識。在他們看來，檢驗能力提升，或許是百日咳患病率數據上升的一個重要影響因素。
實際上，自2014年以來，我國的百日咳發病率就呈現出上升趨勢。
2013年起，中國陸續有3個PT-IgG抗體檢測試劑盒獲準上市。2019年，核酸PCR檢測試劑也獲準上市。時至今日，醫療機構逐漸將百日咳鮑特菌分離培養、PT抗體檢測以及更敏感的核酸PCR檢測方法作為診斷百日咳實驗室依據。
在2023年下發的一份《百日咳診療方案》中，百日咳的診斷標準被更新——除細菌培養、PT抗體檢測外，核酸檢測也被正式納入。這說明，診斷標準的變化或許也是近來百日咳確診數量增加的原因之一。
一位基層衛生工作者回憶說，數年前自己在參與一次學術報告時發現，似乎一個城市里只有少數幾家醫院才能夠開展百日咳的病原學檢測。時至今日，稍具規模的醫院都有能力開展百日咳的病原學檢測了，即便自己不能檢測的，也可以送至第三方機構幫助檢驗。
而一位兒科醫生則感慨道，如今的年輕父母在面對孩子生病的時候，似乎有著更鮮明的求知欲，希望弄清楚病因。這種壓力在一定程度上倒逼臨床提高檢測能力，盡可能開展更多更全面的病原學檢測，以滿足患者和患者家屬的需求。
檢測能力提高的另一面，是醫學界正重拾對百日咳這種古老疾病的重視和警惕。
疫苗大規模接種以來，由于百日咳處于低流行狀態，加之其治療手段與很多呼吸道傳染病類似，所以在早年的臨床實踐中，為了追求診療效率，一些醫生并不會刻意區分和識別百日咳與其他呼吸道傳染病，盡快經驗性用藥往往能有效緩解患者痛苦。
然而，隨著其他國家“百日咳再現”現象增多，中國醫療界也開始擔憂“百日咳再現”的風險。因此，盡可能搞清楚百日咳在中國的真實流行情況變得尤為重要，而這需要所有臨床醫生的努力。
2011年，《百日咳免疫預防專家共識》出臺；2021年，《中國百日咳行動計劃專家共識》出臺。在這十年間，部分省份加強了對百日咳的監測報告，全國百日咳報告發病率的確呈現出了上升趨勢。
數據的上升，反過來作用衛生行政部門繼續加強對百日咳的監測，帶動更多醫療機構和臨床醫生參與到發現和識別百日咳的工作中來。
回到問題的關鍵，百日咳患病率的提高，究竟是因為我們發現它的能力越來越強，還是因為百日咳真的正在越來越流行？這兩個答案或許都對。
相比從前，我們現在更有意愿和能力檢出百日咳了。但這也意味著，我們可能正在越來越接近真實的，曾被我們嚴重低估的，百日咳流行情況。
疫苗如何改變百日咳流行特征？
在百日咳疫苗未問世前，這種疾病曾是造成嬰幼兒死亡的常見原因之一。
世界衛生組織1992年發布的數據顯示，10年間，1.1億5歲以下發展中國家兒童中，有85萬人被百日咳奪走了生命。
萬幸的是，疫苗的出現力挽狂瀾。1914年，第一個全細胞百日咳疫苗在美國獲得批準。20世紀40年代開始，以美國為首的發達國家開始為兒童廣泛接種百白破疫苗。
20世紀60年代，我國開始為兒童接種百白破疫苗，并于1978年將百日咳疫苗納入國家計劃免疫。
隨著疫苗普及，百日咳發病率快速下降，在部分地區甚至已經銷聲匿跡。
1984年，全國百日咳確診數量達到193001例，死亡211例；在隨后的20年間，確診數曲線持續下行，在2006年之后持續保持低于3000例的確診數量。
多年的低流行狀態給人們造成了一種錯覺——百日咳似乎已經被現代醫學遏制。
然而，最近幾年的全球的流行病學數據顯示，在和百日咳的較量中，人類似乎并未一直保持優勢?！鞍偃湛仍佻F”的警鐘已經率先在發達國家敲響。
20世紀80年代以來，不少百白破疫苗接種率高的國家，百日咳發病率在多年保持低水平后反彈，局部地區甚至出現了暴發疫情。至此，“百日咳再現”的風險開始被醫療界和學界注意和重視。
近年來，陜西省、廣東省、山東省、重慶市等地發現百日咳病例異常增多的情況時有報道。學界普遍認為，我國與部分發達國家“百日咳再現”的情況并無原則性差異。
考慮到我國已經積累了足夠的“百日咳再現”的客觀因素，“百日咳再現”發展到全國，或許只是時間問題。
觀察疫苗時代的“百日咳重現”情形，表現出了與前疫苗時代非常不同的流行特征。
在前疫苗時代，有80%的患者為5歲以下的兒童，而其中有近半數為1歲以下的嬰兒。然而，1990年以來百日咳再現的過程中，青少年及成年人的發病率明顯升高。
百日咳的發病數據統計曲線，在年齡軸上呈現出凹陷的形態。
比如，在2023年全國報告病例中，1歲以下嬰幼兒發病率最高（98.3/10萬），其次是6歲組（29.0/10萬）和7歲組（24.0/10萬）。
而造成這種變化的重要影響因素，或許正是曾給過人類保護和安心的百日咳疫苗本身，或者說與疫苗接種的規劃與安排有重要關系。
學界認為，百日咳患病人群構成的變化可能與疫苗覆蓋率有關，因為無論自然感染或接種疫苗，均無法獲得對百日咳的終生免疫。
在疫苗覆蓋力高于90%的國家和地區，兒童因普遍接種疫苗而受到保護，而疫苗抗體已衰減、保護作用幾乎消失的成人與青少年，以及尚未到疫苗基礎免疫接種時間的嬰兒成了最易感的人群。
2018 年的歐盟國家報告中，大于15歲百日咳病例占比62%；2022年美國報告的大于20歲百日咳病例占比也達到了45. 6%。
多名臨床醫生表示，重癥或致命百日咳病例仍集中在未接種疫苗的嬰兒中。而家庭聚集性發病使得成人向嬰幼兒傳播的模式愈發嚴峻。
流行病學家常榮山告訴《健聞咨詢》，百日咳流行特征改變的隱患在于，對于青少年和成人百日咳患者，由于自身免疫系統健全，他們往往癥狀輕微，因而難以引起重視。但正是這些被忽視的青少年和成人百日咳患者，正在日漸成為重要且危險的傳染源，威脅著脆弱的嬰兒。
回到疫苗：升級版本？還是調整免疫規劃？
作為免疫規劃的百白破疫苗接種率并未下降，當學界分析“百日咳再現”的緣由，繞不開疫苗有效性的問題。
1950年以來，美國廣泛接種全細胞（wP）百日咳疫苗，但公眾對于可能與該疫苗相關的注射部位反應和零星的神經系統不良事件的擔憂，促使一種新的疫苗——無細胞（aP）疫苗誕生。這種疫苗的反應原性更低，被認為是更安全的替代品。
然而，幾乎每個用無細胞疫苗替代全細胞疫苗的國家都出現了百日咳的死灰復燃。有學者認為，無細胞疫苗至少在短期內可以為接種者提供了強有力的直接保護，以防止病情發展，降低了重癥率，但其對細菌傳播的影響可能相對較小。也有學者直言，無細胞疫苗提供的保護持續時間更短。
用安全性更好、不良事件更少，但是保護力相對更弱的疫苗；還是繼續用保護力可能相對更強，但安全性略差、不良事件更多的疫苗？同其他國家一樣，中國很快做出了選擇。
2007年，中國擴大了國家免疫計劃，使用無細胞疫苗代替了全細胞疫苗，并在2012年實現了全面替代。
無細胞疫苗保護力究竟好不好暫且不表，即便是對于目前免疫規劃內的百日咳疫苗的有效性，學界也仍有爭論——而討論的焦點主要集中在疫苗的純化工藝上。
有觀點認為，中國的百白破疫苗的生產工藝相比一些國外企業來說確實不夠先進。目前，國內百日咳疫苗主要采用共純化工藝，而國外的組分純化技術相對來說已經比較普及。
所謂共純化工藝，是指在細菌培養后，沉淀其中的多種保護性抗原，去除雜質，并收集有效成分；而組分純化工藝，則是將不同的保護性抗原分別純化，然后再按照一定比例將各抗原合并。
由此可見，相比混沌的共純化疫苗，組分疫苗的優勢在于成分與劑量清晰。
武漢生物制品研究所和國家聯合疫苗工程技術研究中心的一份研究指出，從技術上來說，組分疫苗的各成分明確，且精確定量，在可理解性上優于共純化疫苗。共純化疫苗的成分不能精確定量，不同批次的百日咳原液各種抗原比例的差異不好控制質量。
一位從事免疫規劃工作多年的前公衛人士認為，從中國與全球的疫苗使用情況與百日咳流行病學分析來看，組分疫苗是否真的優于共純化疫苗，可能還缺乏有力的證據。
“從科學上來講，組分純化工藝更加可靠。但組分越多保護力越強的這種觀點，目前并沒有十分明確的證據?！鄙鲜銮肮l人士介紹，2015年WHO百日咳疫苗立場文件中明確指出，各組分無細胞百日咳疫苗的有效性相當，均可用于百日咳免疫接種。
考慮到美國等發達國家已經普遍采用組分純化疫苗，也并未遏制百日咳重現的趨勢，因此想通過疫苗技術革新對于挽救百日咳再現可能并不現實。而且，生產工藝帶來的成本差異，導致目前選擇升級工藝的性價比并不高。
相對于共純化疫苗，組分越多，疫苗的生產成本也會越高。實際上，發達國家無細胞組分疫苗的價格就昂貴，比如Pentacel面向中國自費疫苗市場的五聯疫苗Pentaxim為二組分版本，價格高達599元。而國產的吸附無細胞百白破疫苗，政府采購價僅為3.4元。
自2008年以來，國家免疫規劃已有十六年沒有重大調整。實際上，調整和更新免疫規劃背后的需要考慮的因素也很復雜，尤其是疫苗本身的經濟性、可及性和可負擔性。
這意味著，如果改變不了疫苗本身，現階段可行的辦法也許是調整免疫規劃方案。WHO曾指出，盡早、及時接種疫苗是百日咳防控最基本的免疫策略，首劑最早在6周齡、最遲不超過8周齡（2月齡）即可接種。
而我國現行的百白破疫苗免疫程序為接種4劑次，分別在3月齡、4月齡、5月齡、18月齡各接種一劑。研究數據顯示，在最后一針接種4年后，疫苗的保護效果會迅速下降，而在接種8年后，保護力則會降至41%。
《健聞咨詢》了解到，考慮到百日咳再現的風險，目前疾控部門已經在考慮調整免疫規劃方案，提前百白破疫苗的接種時間，但究竟如何安排還有待研究。
近年來，國內報道的死亡病例多為3月齡以下未接種百白破疫苗的新生兒。發布在《中國實用兒科雜志》上的一項研究表明，在2016-2017年對北京市產婦進行的檢測中，絕大多數產婦及新生兒并無百日咳免疫抗體。
學界提議，為了預防新生兒百日咳的風險，除了探索新生兒的初始免疫提前到2月齡甚至6周齡的可行性，也可以參考很多國家已經實行的在每次妊娠的孕中期或孕晚期進行1劑次加強的免疫策略。
百日咳作為一種曾經被人類遏制，似乎已經遠去的疾病，如今卻卷土重來。這看起來是對現代醫學發展的詰問和挑戰——一如曾經猖獗的結核病，雖不再大范圍流行，卻也難以被徹底消滅，甚至隱隱又有抬頭之勢。
人類的歷史即其疾病的歷史，沒有一種疾病心甘情愿退出歷史舞臺。而“百日咳再現”，正是歷史長河中，人類與疾病反復斗爭、拉扯的又一個鮮活案例。
（文中姚庭，張霜均為化名）